Hlavní postavou je zde novinář Jake Gyllenhaal, který se dostává k záhadnému případu masového vraha, který náhodně zabíjí své oběti. Tento zločinec je přezdívaný jako Zodiac, který rozeslal dopisy do novin a také šifrované zprávy o svých budoucích i minulých vraždách. Touha po jeho odhalení obrovsky a nekontrolovatelně roste.

Příběh tohoto snímku vychází ze skutečných událostí, které nastaly. Zabývá se skutečným příběhem vraha, který několik desetiletí děsil obyvatele San Francisca a zavaloval místní úřady velkým množstvím dopisů a šiframi. Čtveřice policistů byla doslova posedlá tím, aby jej dopadli a udělala z nich tvory naprosto nepodobné sobě samým.

Jejich životy se staly troskami, kvůli nekonečnému návalu stop, které však nikdy nevedli k dopadení tohoto vraha. Film Zodiac, proto vypráví o příběhu vraha, který však nikdy nebyl dopaden a držel občany ve strachu celá desetiletí. Bohužel nikdy již nezjistíme počet obětí, které Zodiac zabil, ale jedna věc je 100% jistá: Mezi jeho oběti řadíme i ty, kteří přežili.